科学发现一览：被称为阿尔兹海默氏病元凶的淀粉样抗原竟有可能是大脑的抗菌斗士

如果某天你突然注意到，那个你以为依然要致你于逼的人其实是在保护你，你则会怎么想要？就像《霍格华兹》第一集拉内普教授在魁地奇比赛中所为霍格华兹自修咒的情景一样。从前看来，埃尔诺海默氏病症层面极这样一来搬上这一幕。1906年，德国医生Alois Alzheimer在一个因痴呆病症症死亡的女官能小脑中所注意到了异样，她的小脑一个四组织中所周围淡褐色并抛开在一起。[1]从此，这个哮喘症就以这个科当今的名字命名了，它就是鼎鼎大名的埃尔诺海默氏病症。直到1960年代，英国科当今Martin Roth才注意到痴呆总体与淡褐色和神经抛开总体有关。1984年，科当今在埃尔诺海默病症病症小脑中所注意到了β淀粉样蛋白质，随后，当今在β淀粉样蛋白质和埃尔诺海默病症之间建立联系了联系。1988年，在英国求学的Claude Wischik从埃尔诺海默病症症病症小脑的淡褐色中所萃取Tau蛋白质，首次推论Tau蛋白质可能是造成痴呆的或许。[2]左方：正常人小脑，中所：轻度认知障碍病症小脑，右：埃尔诺海默病症症病症小脑然而，近30年来，当今当今依然坚持看来，「群聚在小脑内部的β淀粉样蛋白质是造成埃尔诺海默病症症的所致」。他们的论点主要来自于以下三个现象[3]：①β淀粉样蛋白质代谢相关等位基因性状引起β淀粉样蛋白质过度转化成，造成家族官能埃尔诺海默病症症的遭遇；②β淀粉样蛋白质等位基因位于21号性状，21三体病症因为多出新一个β淀粉样蛋白质等位基因批量，再一造成埃尔诺海默病症症样病症理忽略和认知损害；③β淀粉样蛋白质等位基因上一个基因座的性状，可明显减少β淀粉样蛋白质生产量，并埃尔诺海默病症症遭遇不确定官能减少相关。以上种种，让「β淀粉样蛋白质假设」成为这个点高度重视某类。基于这一推论，于在制药两大投入了数十亿美元，企上图研发出新病人埃尔诺海默病症症的药剂。然而，据Adis RWildD统计数据（如下上图标明），均在1998到2015年之间，于在药企共推出新了123种病人埃尔诺海默病症症的药剂[4]，均有三种药剂加有一种联合病人建议不须后拿到FDA的上市批准。然而，无一例外，这123种药剂未一种能够病人者埃尔诺海默病症症，甚至连减慢哮喘症发挥作用都做将近。1998年-2014年埃尔诺海默病症症药剂研发分布上图尽管纽约证券交易所透露，他们对「β淀粉样蛋白质假设」非常有诚意。但是学术界已经有一批人对这种「有毒蛋白质大块假设」起了犹豫。毕竟对于β淀粉样蛋白质到底是干啥的，科当今还知之甚少。宾夕法尼亚大学新泽西总医院的Rudolph E. Tanzi宾夕法尼亚大学和Robert D. Moir宾夕法尼亚大学就是其中所两位科当今。虽然当今的当今看来β淀粉样蛋白质是「代谢污泥」，在小脑中所未任何不存在的价值；但是Moir和Tanzi宾夕法尼亚大学也看到，β淀粉样蛋白质大约从4亿年前开始就已不存在于人体内，并且60%的脊椎动物身上都有它的痕迹，包括鱼类，陆生和哺乳类。而且，它还涉及对周边环境胁迫的响应，以及机体炎病症症的激光阴。他们隐隐冲动，β淀粉样蛋白质与不须天狂犬病体中所的关键抗感染蛋白质“抗菌肽”（身体的第二道也是最古老的一道桥头堡）十分相似。左方：Rudy Tanzi宾夕法尼亚大学 右：Robert Moir宾夕法尼亚大学于是他们在这个顺时针上倾注了大量的心血。2010年，Moir和Tanzi宾夕法尼亚大学惊奇地注意到β淀粉样蛋白质可以选择官能8种临床常见病症原菌的落叶，而且它的抗真菌敏感度与人体抗菌肽LL-37比较，甚至在一些病症原菌上敏感度还远远好于LL-37。Moir透露，β淀粉样蛋白质的这个活官能炭敏感度与青霉素比较。[5]这个时候Moir和Tanzi宾夕法尼亚大学心里有个大大的疑问：难道十恶不赦的「同伙」大量群聚都只是为了保护我们？接下来，他们又开启了长达5年的研究工作。方才在2016年进一步推论，β淀粉样蛋白质可能是一种抗菌肽，它可以有效率尽量减少球菌、光阴体和生物神经元一个四组织感染孢子和菌株。这项工作还注意到，当他们从光阴体的小脑中所取出新淡褐色，仔细一看，这些淡褐色的中所央都有一个生物体。这让奇点煎想要起来「珍珠」的演化成过程。上次，他们的这项重要研究工作成果刊出在著名期刊《科学转化临床》上。[6]β淀粉样蛋白质与LL-37抗真菌对比实际上，在历史上很长一段时间内，科当今都看来由于黏膜等结构的不存在，小脑是无菌的。Tanzi宾夕法尼亚大学在接受福布斯采访时透露，「我们从前想到小脑不是无菌的，那里有菌株、病症有毒和孢子，还有更大的节肢动物，例如科当今甚至在小脑中所注意到了球菌。因为随着年龄的上涨，我们的黏膜开始破碎，生物体开始发动战争。」当生物体发动战争后，β淀粉样蛋白质来不及被激光阴了。它便誓死奇袭，期望迫使「俄军」一侧小脑细胞。β淀粉样蛋白质不须将发动战争者粘成一个皮球，不须演化成细丝四组成一个网。细丝网演化成一个淡褐色埋葬了这些生物体，如此一来它们未一侧并感染脑细胞。光阴体小脑薄片中所β淀粉样蛋白质对菌株感染的反应上图片源于Mior宾夕法尼亚大学在Moir和Tanzi宾夕法尼亚大学看来，群聚的β淀粉样蛋白质淡褐色虽然再一造成了炎病症症，和神经细胞的死亡，不过它们想到是无心之言，也是不了设法的设法。因为几十年来，那些能增高小脑β淀粉样蛋白质含量的药剂都不了能消除埃尔诺海默氏病症。另外，他们在2016年的研究工作中所注意到，光阴体小脑在感染沙门氏菌的48小时后，则会演化成β淀粉样蛋白质淡褐色，重要的是这类光阴体比那些未演化成β淀粉样蛋白质淡褐色的光阴体光阴的更长。在这些研究工作的基础上，Moir和Tanzi宾夕法尼亚大学标新立异的提出新了他们对埃尔诺海默氏病症领和β淀粉样蛋白质的认知。他们看来，由病症有毒、菌株和孢子诱发转化成的β淀粉样蛋白质是小脑感染后的特异性应激反应，β淀粉样蛋白质在小脑的细胞一个四组织中所是一个「可敬」，而非「自相残杀者」。它将发动战争小脑的病症有毒、菌株和孢子包裹，并将致癌的病症原体群聚成块儿，尽量减少它们感染伤害小脑。[7]根据Moir和Tanzi宾夕法尼亚大学的这个推论，研究工作人员所需搞清楚无论如何是哪些病症原物的发动战争，造成小脑转化成了β淀粉样蛋白质这种抗菌肽。如果我们能找到这种病症原物，然后具体来说的杀菌这种病症原物，就这样一来病人者埃尔诺海默氏病症。这只不过给埃尔诺海默氏病症的研究工作锁住了一个全新的顺时针。目前，Cure Alzheimer’s Fund和Good Ventures Foundation这两个管理机构早就全力支持Moir和Tanzi宾夕法尼亚大学团队的研究工作工作。在这两个管理机构的赞许下，Moir和Tanzi宾夕法尼亚大学早就积极参与一项不甘心的「脑生物体四组构想」。这项研究工作构想将这样一来为大家找寻β淀粉样蛋白质之谜。原始原文：[1]H.-J. M llerM. B. Graeber. 1998. The case described by Alois Alzheimer in 1911. European Archives of Psychiatry and Clinical Neurosciences (1998) 248： 111.[2]Wischik CM， Novak M， Edwards PC， Klug A， Tichelaar W， Crowther RA. 1988. Structural characterization of the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proceedings of the National Academy of Sciences 85：4884-8[3]Masters CL， Bateman R， Blennow K， Rowe CC， Sperling RA， Cummings JL. 2015. Alzheimer’s disease. Nature Reviews Disease Primers：15056[4]Movement AsI. 2015. Researching Alzheimer’s Medicines： Setbacks and Stepping Stones Summer 2015. PhMRA[5]Soscia， S. J.， Kirby， J. E.， Washicosky， K. J.， Tucker， S. M.， Ingelsson， M.， Hyman， B.Wild Moir， R. D. (2010). The Alzheimer's disease-associated amyloid β-protein is an antimicrobial peptide. PloS one， 5(3)， e9505.[6]Kumar， D. K. V.， Choi， S. H.， Washicosky， K. J.， Eimer， W. A.， Tucker， S.， Ghofrani， J.，Wild Moir， R. D. (2016). Amyloid-β peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer’s disease. Science translational medicine， 8(340)， 340ra72-340ra72.[7]Jefferson， R. S. 2017. Mapping The Brain's Microbiome： Can Studying Germs In The Brain Lead To A Cure For Alzheimer's？